文章来源：中华骨科杂志, 2023,43(2) : 136-142
作者：徐溢眀 翁习生
摘要疼痛管理对改善全膝关节置换术后效果、提升患者术后满意度具有重要价值。随着超前镇痛、预防性镇痛等镇痛理念的出现，围手术期全过程疼痛管理和多模式镇痛已成为全膝关节置换术围手术期镇痛最重要的方案。应用对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药、阿片类等传统药物进行镇痛仍具有重要地位，同时以股神经阻滞、收肌管阻滞、关节周围多模式药物混合液注射等为代表的各类局部阻滞镇痛效果确切、不良反应较小，在全膝关节置换术后多模式镇痛体系中的作用日益显现。
全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）是最常见的骨科手术之一，是治疗终末期膝关节疾病的标准术式。虽然TKA的手术技术获得了长足的进步，但研究表明术后患者满意率也只能达至80%左右，其中中到重度疼痛约占患者不满意原因的10%~34%[1]。术后疼痛不仅会延长住院时间、增加阿片类药物用量、延缓功能恢复，而且还会增加并发症发生率[2]。研究发现仅有不到50%术后急性疼痛的患者会获得良好的控制[3]，且术后出现慢性疼痛（疼痛超过3个月）的患者抑郁症发生率高达54%[4]。因此，良好的疼痛管理能显著促进TKA术后早期功能恢复及提高患者满意度[5]。
传统的TKA术后镇痛治疗包括阿片类药物、患者自控镇痛（患者自主控制的静脉阿片类药物注射系统）、硬膜外镇痛等，虽然效果肯定，但是不良反应明显，延缓患者功能锻炼时间，无法满足临床需要[2]。20世纪末，伴随加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念兴起，出现了多模式镇痛（multimodal analgesia）概念。Kehlet和Dahl[6]指出，多模式镇痛属于平衡镇痛，通过联合使用具有不同药理机制的镇痛药物产生叠加或协同效果，从而减少单一药物的不良反应。镇痛技术的不断丰富和患者对镇痛要求的提高，使多模式镇痛的研究越来越受到重视[7]，并从术后镇痛逐渐向术前和术中预防性镇痛延伸，形成了围手术期多模式镇痛体系[2, 8]。Summers等[2]基于临床证据总结了TKA围手术期多模式镇痛体系中的不同措施，并给出了推荐等级（表1）。本文从术前、术中和术后三个阶段对近年来国内外TKA围手术期多模式镇痛的主要措施进行分析，并对未来发展趋势进行展望。
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一、术前预防性镇痛措施预防性镇痛是在超前镇痛的基础上产生。1983年，Woolf[9]通过基础研究发现，脊髓背角神经元的兴奋性升高可能导致中枢神经系统对伤害性刺激的敏感性增强，在不出现外周伤害性刺激时也可能感到疼痛，这种现象被称为中枢敏化，预防中枢敏化较逆转中枢敏化所需的镇痛药剂量小。基于上述发现他们提出了超前镇痛的概念，强调在疼痛发生之前实施镇痛，以减少伤害性刺激的传入。2000年，Dionne[10]总结了有关超前镇痛的研究，提出预防性镇痛的概念，认为在疼痛发生前使用镇痛药的原则应贯穿于围手术期全程，而非单纯限于手术之前。通过预防性镇痛，能减少中枢敏化的发生，从而改善TKA围手术期疼痛管理的效果。目前国内外常用的预防性镇痛措施包括以下几种。
（一）对乙酰氨基酚
对乙酰氨基酚又称扑热息痛，商品名有泰诺、百服咛、安佳热等，长期以来被广泛推荐为TKA围手术期有效镇痛药物[2]。术前预防性口服用药不仅可减轻术后疼痛，还可以降低术后恶心、呕吐的发生率[11]。研究表明口服1 000 mg对乙酰氨基酚可使50%的患者在术后4~6 h达到轻至中度疼痛缓解[12]。静脉剂型给药后15 min可达最大血药浓度，相比口服的45~75 min明显加快，并在脑脊液中达到较高浓度[13]。静脉剂型起效更快的机制可能与选择性作用于中枢神经系统、减少脑内组织的环氧化酶水平有关[14]。但是不当应用对乙酰氨基酚可能会导致严重肝损伤，需要严格控制药物用量。美国毒物控制中心联合会制定的指南建议口服剂量最大为4 g/d[15]。因此，不建议有肝肾功异常、长期酗酒患者应用对乙酰氨基酚，用药期间需避免饮酒。有关对乙酰氨基酚在TKA术后镇痛中的应用，目前国内文献报道较少。
（二）非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS）
NSAIDS包括环氧化酶-1（cyclooxygenase-1, COX-1）抑制剂和环氧化酶-2（COX-2）抑制剂两种，均可减少前列腺素的生成而发挥镇痛作用[16]。已有多项研究证明NSAIDS可减轻TKA术后疼痛、减少阿片类药物用量，因此推荐其作为多模式镇痛方案的核心用药[17]。COX-2主要存在于炎症区域或组织中，且受抑制时不会像COX-1引起消化道溃疡出血、肾功能损害等不良反应。因此，选择性COX-2抑制剂（塞来昔布、依托考昔、帕瑞昔布钠等）在临床广泛应用。前瞻性研究证实术后使用COX-2抑制剂较安慰剂对TKA术后患者有更好的镇痛效果[18,19]，即术前使用COX-2抑制剂可获得更好的镇痛效果及更快的功能恢复[20]。随机对照试验证明COX-2抑制剂不增加围手术期出血量，但对患者需要做个体化评估。目前，对经过适当选择的患者，NSAIDS被强烈推荐作为常规镇痛用药。
（三）阿片类药物
1.口服长效阿片类药物：
与普通阿片类药物相比，控释剂型的长效药物可维持更稳定的血药浓度，具有更长时间的镇痛作用。Cheville等[21]比较了羟考酮控释剂与安慰剂的效果，研究中采取按需口服普通羟考酮作为补救镇痛。结果发现控释剂可使术后疼痛明显减轻，关节活动度和股四头肌肌力显著增加，术后住院日平均缩短2.3 d。但是长效阿片类药物具有恶心、便秘、肠道功能紊乱、抑郁等不良反应，因此使用受到限制[2]。
2.阿片类药物贴剂：
透皮贴剂同样可以实现阿片类药物的缓慢释放入血，可保持更长时间的有效血药浓度。临床常用药物为芬太尼透皮贴剂。随机对照试验显示，与安慰剂相比，术前12 h使用芬太尼贴剂可降低TKA术后疼痛评分，减少静脉镇痛药用量，但研究未评估呼吸抑制作用[22]。此外，芬太尼外用制剂在我国批准的适应证仅包括治疗中到重度慢性疼痛，以及只能依靠阿片类药物治疗的难消除的疼痛，用于术后急性镇痛时需警惕超适应证用药风险[23]。
术前预防性镇痛措施对TKA围手术期镇痛具有重要意义，但是如果药物选用不当，不仅达不到理想的镇痛效果，反而会出现药物不良反应。因此，需结合患者具体情况，在相关指南、专家共识的基础上个性化设计预防性镇痛方案[24]。
二、术中预防性镇痛措施（一）关节周围多模式药物混合液注射
关节周围多模式药物混合液注射在临床实践中又称为'鸡尾酒'注射。由于操作方便、效果确切，相比各种神经阻滞技术对运动神经的影响较少，关节周围多模式药物混合液注射已成为TKA术中预防性镇痛的常用措施[2, 8]。Cheng等[25]通过随机对照试验发现关节周围多模式药物混合液注射对一期双侧TKA同时手术者也具有较好的镇痛作用。'鸡尾酒'注射液的组成成分、注射部位和注射技术差异很大，经典配方常包括局部麻醉药、阿片类药物、皮质激素、NSAIDS等。国外配方包括吗啡、罗哌卡因、酮咯酸、肾上腺素、皮质激素，其中吗啡的药效相对弱，常与其他药物联合应用；另外吗啡和罗哌卡因较其他3种成分的作用持续时间短[26]。国内配方将酮咯酸换成了氟比洛芬酯。
1.局部麻醉药：
利多卡因、布比卡因等是钠离子通道阻滞剂，注射到关节周围组织中后主要作用于丰富的游离神经末梢，抑制疼痛感受器，从而发挥镇痛作用[27]。但是关节周围多点浸润注射局部麻醉药与安慰剂效果对比的随机对照试验结果各异。多数研究证明浸润注射可改善术后24 h内疼痛评分，减少阿片类药物的用量[28]。局部麻醉药半衰期较短，可能是影响镇痛效果的原因之一。
为了解决这一问题，最近长效脂质体布比卡因被研发，该药可单独使用或与其他药物混合后再进行关节周围注射。但多数研究发现其对TKA术后急性疼痛的控制效果和减少阿片类药物用量的作用并不明显[29,30,31]，因此不支持其常规使用。
2.皮质激素：
关节周围多模式药物混合液注射配方中是否加用激素尚有争议[2]。理论上激素通过发挥抗炎作用减轻疼痛，可能影响伤口愈合。荟萃分析均显示关节周围多模式药物混合液注射中加用激素有肯定效果。一项包括6项随机对照试验的荟萃分析表明，在关节周围多模式药物混合液注射中添加曲安奈德（40~80 mg）、倍他米松（7 mg）、地塞米松（6.6 mg）或甲基泼尼松龙（40 mg）均能减轻TKA术后疼痛、加速功能恢复、缩短住院时间，而感染和肌腱断裂等并发症发生率无显著增加[32]。
3.NSAIDs：
酮咯酸等NSAIDs除可全身应用外，也可被用于关节周围多模式药物混合液注射，潜在的不良反应包括血小板功能障碍和肾脏毒性。Kelley等[33]实施的随机对照试验表明，在罗哌卡因和肾上腺素关节周围多模式药物混合液注射中加入酮咯酸能显著改善患者术后的疼痛评分。Spreng等[34]对比发现，关节腔内注射酮咯酸相比静脉应用可更好地减轻疼痛、改善功能及缩短住院时间。
4.阿片类药物：
吗啡等阿片类药物可以通过外周阿片受体发挥镇痛作用，因此也可被用于关节周围多模式药物混合液注射[35]。但是其在TKA术后镇痛的确切效果尚不清楚，因为很少被单独用于注射[2]。一项针对关节镜手术的系统综述表明关节腔内使用吗啡与安慰剂相比并没有减轻术后疼痛[36]。而在TKA术中关节腔内注射吗啡的两项研究得出了相反结果：一项研究认为可以减少使用其他镇痛药[37]；而Miyamoto等[38]进行的一项随机对照试验发现关节周围多模式药物混合液注射中添加吗啡后只能轻微改善疼痛，却增加术后恶心的发生率。尽管具有这些不良反应，阿片类药物仍是目前关节周围多模式药物混合液注射中常用的添加药物[22,26]。
（二）关节腔内控释镇痛泵
关节腔内控释镇痛泵指采用药物输注泵将局部麻醉药持续输注至关节内。其原理类似患者自控镇痛，可实现持续的给药镇痛，理论上可提供较关节周围多模式药物混合液注射更好、更持久的效果，但有关节腔内置管脱出或引起感染的风险。两项随机对照试验发现，使用布比卡因和罗哌卡因进行关节内局部浸润镇痛，与安慰剂组相比在阿片类药物消耗量、疼痛评分及功能恢复方面没有区别[39,40]，且使用罗哌卡因明显升高切口感染风险。因此，目前不推荐常规使用该方法。
（三）硬膜外镇痛
TKA手术可以在硬膜外麻醉下完成，术中也可以经硬膜外途径输注阿片类药物和局部麻醉药到硬膜外间隙，实现安全、有效的围手术期镇痛。随机对照试验显示硬膜外镇痛在TKA术后早期有较好的镇痛效果，可降低阿片类药物消耗量[41]。但阿片类药物输注至硬膜外常引起皮肤瘙痒症，而使用吗啡有发生迟发性呼吸抑制风险，现已很少推荐使用[42]。
（四）全身应用皮质激素
皮质激素具有抗炎作用，能减轻炎症反应、降低C反应蛋白和白细胞介素-6水平，从而减轻疼痛[43,44]。皮质激素还具有中枢神经效应，能减少术后恶心、呕吐的发生。但是应用皮质激素可能增加感染风险，因此在骨科手术中的应用尚存争议[45]。
已有多项Ⅰ级和Ⅱ级证据评价TKA围手术期全身使用皮质激素的风险和获益[44,46]。尽管使用量和使用间隔时间均不相同，但各项研究均证实围手术期使用皮质激素可明显减轻疼痛、减少镇痛药消耗和阿片类药物相关不良反应，同时术后短期使用皮质激素的风险较低。但使用激素的种类、剂量及时间仍不明确。目前认为，TKA围手术期使用皮质激素具有积极作用，但激素的种类、剂量、使用间隔等具体细节仍待深入研究。
三、术后镇痛措施（一）股神经阻滞
股神经阻滞是TKA术后常用的疼痛控制措施之一，通过将局部麻醉药注射到股神经外侧区域，阻滞其感觉纤维分布区域。股神经阻滞具有较好的镇痛效果，但常同时阻断运动神经纤维，可能引起股四头肌无力，导致运动迟缓，增加跌倒风险[47]。研究证实TKA术后应用股神经阻滞非常有效[48]。近期的一项荟萃分析纳入了10项随机对照研究，发现TKA术后单次使用股神经阻滞的早期疼痛控制较患者自控镇痛更好且阿片类药物消耗量更少[49]。
365建站为了延长阻滞作用时间，出现了持续股神经药物输注技术，即通过在股神经区域置管持续给药，但随机对照试验发现其效果与常规股神经阻滞比较无显著差异[50]。目前认为，股神经阻滞和持续股神经药物输注均能获得良好的镇痛效果，但同样需要仔细识别高风险患者和提前评估跌倒风险，以免发生并发症。
（二）坐骨神经阻滞
膝关节后方关节囊受坐骨神经支配，所以坐骨神经阻滞被用作股神经阻滞的辅助措施。随机对照试验显示，股神经阻滞联合坐骨神经阻滞的TKA患者术后8 h阿片类药物消耗量减少，但术后第1天关节功能较对照组显著下降[51]。另一项研究发现股神经阻滞辅以单次坐骨神经阻滞或持续输注坐骨神经阻滞均可在TKA术后早期减轻疼痛和减少阿片类药物的消耗，但持续坐骨神经阻滞的效果维持时间更长[52]。由于坐骨神经阻滞可能影响踝关节的背伸和跖屈，而TKA术中腓总神经损伤可能导致类似症状（发生率约为0.3%~4%），因此实践中需注意鉴别[53]。
（三）收肌管阻滞
收肌管内包含隐神经、支配股四头肌内侧头的神经分支以及小的单纯感觉神经，均属于股神经的终末支，主要负责膝关节的感觉功能，故收肌管阻滞较股神经阻滞有一定的潜在优势。
随机对照试验证明收肌管阻滞与股神经阻滞镇痛效果一致，但收肌管阻滞患者在术后6~8 h时其股四头肌的肌力更强[54]。两项随机对照试验比较了收肌管阻滞与关节周围多模式药物混合液注射的效果，结果也不一致。其中一项试验认为两者无明显差异[55]；而另一项试验则认为收肌管阻滞患者疼痛评分更高，但手术时间明显缩短[56]。对收肌管内连续给药、间断给药和单次给药的收肌管阻滞效果，有学者认为没有差异[57]，也有学者认为连续给药效果更好[58]。一项包含了9项随机对照研究的荟萃分析显示，收肌管阻滞与股神经阻滞在运动痛、静息痛、阿片类药物用量、患者满意度等方面没有明显差异，且股四头肌肌力和活动度指标优于股神经阻滞[59]。
（四）腘动脉与膝后关节囊间隙阻滞
为避免坐骨神经阻滞可能发生的踝关节功能失调，近年来一种新的技术——腘动脉与膝后关节囊间隙阻滞逐渐发展起来。腘动脉与膝后关节囊间隙阻滞主要作用于膝后关节囊来自坐骨神经的终末支。一项前瞻性对照研究证明腘动脉与膝后关节囊间隙阻滞与收肌管阻滞相比有更好的术后镇痛效果和活动距离[60]。但近期发表的随机对照研究结果显示，腘动脉与膝后关节囊间隙阻滞镇痛效果有限，与收肌管阻滞结合后效果较好[61]。
（五）患者自控镇痛
患者自控镇痛常用于TKA术后的疼痛管理。由于使用患者自控镇痛时患者常产生恶心、呼吸抑制、便秘、尿潴留等不良反应，因此近来被逐步从TKA术后多模式镇痛和ERAS方案中剔除[62]。近期的随机对照试验比较了患者自控镇痛与关节周围多模式药物混合液注射的效果，发现两者在术后前两周功能恢复情况类似，但患者自控镇痛需使用止吐药的比例高，疼痛评分也明显偏高[63]。目前，患者自控镇痛在TKA中的使用呈减少趋势，药物成分由单一阿片类药物向NSAIDS等其他药物转变。
除传统的口服或外用镇痛药物等措施外，各种局部镇痛措施在TKA术后镇痛中发挥着重要作用。关节周围多模式药物混合液注射兼具术中预防性镇痛和术后镇痛两种作用，各类局部阻滞技术镇痛效果较好，但可能影响局部肌肉和神经功能，有的还需要协同使用以发挥最佳效果。传统的患者自控镇痛作用于全身，虽然效果确切，但是不良反应较多，应用较为受限（表2）。
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四、镇痛新技术（一）周围神经刺激
周围神经刺激通过刺激大直径及抑制小直径神经纤维的疼痛信号传导以减轻疼痛。周围神经刺激属于侵入性操作，一般只适用于慢性疼痛。但随着超声引导下细针穿刺技术的应用，周围神经刺激逐渐被引入TKA术后疼痛管理。Ilfeld等[64]在7例TKA术后患者中使用周围神经刺激，术后疼痛控制良好，未影响膝关节活动。但操作过程中刺激导线断裂并遗留在原位的发生率可达21%，因此周围神经刺激的推广应用还需进一步研究和改进。
（二）局部冷疗
局部冷疗是一种传统疗法，即通过特定的设备对术后手术区域进行降温，旨在抑制炎症反应、促进血管收缩和镇痛。一项研究发现TKA术后应用冷疗可减少失血、减轻疼痛、改善膝关节功能[65]。但该方法在TKA领域目前还没有获得公认，尚需进一步观察研究。
综上所述，随着镇痛技术的进步和ERAS理念的普及，TKA手术的住院日不断缩短，为TKA门诊手术提供了可能，但也对疼痛管理提出了更高的要求。涵盖围手术期全过程的多模式镇痛方案主要包括了术前应用NSAIDs、术中关节周围多模式药物混合液注射、术后股神经阻滞和腘动脉与膝后关节囊间隙阻滞等神经阻滞技术，并结合NSAIDs继续使用。虽已有较多的循证医学证据，但是各类证据异质性较大，难以直接对比，还需进一步开展更大样本数的临床对照研究来验证。
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