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《NEJM医学前沿》周一【肿瘤深度观察】栏目就临床肿瘤学热点问题，梳理《新英格兰医学杂志》等顶级杂志近期论文，综述前沿进展，洞见未来方向。
随着免疫检查点抑制剂（ICI）在恶性肿瘤治疗中的应用越来越广泛，免疫相关不良事件（irAE）的管理已成为肿瘤治疗的重要组成部分。目前，irAE严重程度根据《不良事件通用术语标准》（CTCAE）分级，从1级（轻微症状）到5级（死亡）不等，3级及以上irAE被视为'严重'毒性。但CTCAE最初是为了规范化疗相关毒性而制定的，并不能准确反映irAE毒性反应的范围和临床严重程度。例如，皮肤疾病的CTCAE分级主要基于受累体表面积，而皮疹类型的重要性较低。但是，受累体表面积＜10%的坏死性皮疹可能需要立即停用ICI并进行免疫抑制治疗，而对局部糖皮质激素有应答的全身性病态皮疹则可以考虑继续使用ICI。
此外，不同于其他全身疗法的毒性反应，irAE的动态变化特点是时间和严重程度不可预测，可能在治疗停止后很长时间才出现，并且需要免疫抑制治疗才能缓解。多种因素共同影响着irAE的出现并决定着其临床表现（图1）。我们根据NEJM、Nature Caner、JACC等发表的相关综述，梳理irAE管理的新理念。
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图1. 免疫检查点抑制剂的现状及面临的问题（改变自参考文献4）
过去十年中，免疫检查点抑制剂（ICI）在肿瘤中的应用显著增长，主要集中在扩大适应证、确定应答预测因素、治疗免疫相关不良事件（irAE）以及开发评估肿瘤应答的方法等方面。慢性心脏毒性等irAE、最佳治疗期限和健康公平等新出现的问题成为目前亟待解决的问题。临床表现IrAE类型和发病率
几乎各个器官系统均可发生ICI相关不良事件，但最常受累组织是机体屏障组织，如皮肤、胃肠道、肝脏以及呼吸道上皮。这与CTLA-4和PD-1/PD-L1在这些机体屏障中发挥重要免疫调节作用相关。除此之外，内分泌器官发生ICI毒性也较为常见。关节炎症发生率也相对较高，大约10%患者受累。
irAE风险因ICI类型而异。与CTLA-4阻断抗体相比，PD-（L）1抑制剂的irAE发生率较低，严重irAE分别约为10%和30%。与抗PD-（L）1疗法相比，CTLA-4阻断剂相关毒性似乎与剂量有关：当伊匹木单抗给药剂量从3 mg/kg增至10 mg/kg时，irAE从29%增加到46%。PD-（L）1抑制剂联合CTLA-4阻断疗法发生严重irAE的风险最高，在接受伊匹木单抗（3 mg/kg）+纳武利尤单抗（1 mg/kg）（IPI3 + NIVO1）治疗的患者中，60%会发生严重irAE，而IPI1+NIVO3治疗组中，发生严重irAE的比例降至34%。此外，纳武利尤单抗联合LAG-3阻断抗体relatlimab会导致3~4级irAE从10%增加到19%。
（新）辅助治疗中的irAE需要特别关注，原因如下：首先，即使毒性级别相同，irAE也会使患者在追求治愈的过程中变得更加虚弱，尤其是在出现慢性或不可逆内分泌功能失调时。其次，全身性免疫抑制与转移性疾病之间的联系提示，在（新）辅助治疗中，irAE的发生率可能更高。实际上，早期小规模的黑色素瘤新辅助治疗试验发现，严重irAE的发生率相当高，IPI3+NIVO1治疗两个周期后为43%，四个周期后高达90%。但鉴于IPI1+NIVO3在新辅助治疗和晚期黑色素瘤中的irAE发生率相似，因此在小规模的新辅助治疗试验中，IPI3+NIVO1的相关毒性可能被高估。最后，一项研究对可切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者进行了新辅助relatlimab+那武利尤单抗联合治疗，在新辅助治疗前8周，入组患者没有出现严重irAE，但在10个周期辅助治疗阶段，26%的患者出现了严重毒性反应。因此，虽然ICI新辅助治疗的疗效可能优于辅助治疗和转移性疾病的治疗，但目前大规模新辅助治疗试验的证据并不支持ICI新辅助治疗的irAE发生率更高这一观点。
与ICI类别相关的irAE
irAE类型受所用ICI种类的影响。对48项试验的荟萃分析表明，PD-1阻断疗法更容易引发肺炎、肌肉疼痛、甲状腺功能减退、关节疼痛和白癜风，而CTLA-4阻断疗法更容易导致结肠炎、肾上腺皮质功能减退和皮肤刺激症状。此外，不同类型肿瘤的irAE发生率也略有不同。对于接受ICI治疗的黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和肾细胞癌患者，黑色素瘤患者更容易出现胃肠道和皮肤irAE，而NSCLC和肾细胞癌患者更易患肺炎。肿瘤特异性的irAE模式可能在很大程度上受患者人群的混杂特征影响，如NSCLC和肾细胞癌患者中吸烟比例高，而吸烟易导致肺部疾病，包括慢性阻塞性肺病。
虽然irAE通常只影响一个器官或器官系统，但多系统irAE并不少见，可能同时发生，也可能在治疗期间或因首次irAE而减少免疫抑制剂后出现。有的研究将“多系统irAE”定义为影响一个以上器官系统的irAE，但也有人建议将累及同一系统不同器官组织的多个irAE也视为多系统毒性，如多个内分泌腺体的疾病。根据不同的定义（“多器官”或“多发irAE”）和严重程度，在接受ICI治疗的患者中，5%~9%会出现多系统irAE，其中大部分累及皮肤或内分泌系统。
此外，研究还发现，irAE数量与客观缓解率（ORR）之间存在关联，发生三次或以上irAE的部分患者的ORR最高。对1548名接受阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者进行的汇总分析证实，出现多系统irAE患者的ORR更佳。
irAE的慢性化、可逆性、衰弱和死亡
随着越来越多的患者通过使用ICI获得长期生存甚至治愈，以及ICI在（新）辅助治疗中广泛应用，慢性irAE的重要性日益凸显。此外，长期生存的患者可能出现其他后遗症，包括生育能力受损和心血管风险增加。
站群论坛慢性化。有人提议将停药后持续存在的irAE视为慢性irAE，并将需要持续免疫抑制的活动性irAE与非活动性irAE区分开来。非活动性irAE主要包括内分泌器官的irAE，在大多数情况下是不可逆的。在一项针对387名接受抗PD-1辅助治疗的黑色素瘤患者多中心队列回顾性研究中，43%患者出现慢性irAE（定义为停药3个月后仍持续存在）。绝大多数（96%）慢性irAEs为轻度（1级或2级）。在中位随访529天（停药后287天）时，86%慢性irAE持续存在；在中位随访35个月后，65%慢性irAE仍持续存在。
一项系统综述发现，最常见的慢性irAE是风湿病（20%），其次是神经系统病变（19%）、消化系统病变（16%）和皮肤病变（14%）。关节炎是最常见的风湿性irAE，占比为 55%，其次是肌炎（9%）。神经系统慢性irAE的范围很广，其中包括可能致命的毒性反应，如重症肌无力（25%）和脑炎（13%），以及各种周围神经系统毒性反应，包括周围神经病（12%）、多发性神经根病（5%）和多发性神经病（3%）。肝炎（53%）和结肠炎（37%）是消化系统最常见的irAE。皮肤的慢性irAE也多种多样，从皮炎（11%）和白癜风（11%）到更严重的皮肤毒性，如大疱性丘疹（20%）。
重要的是，使用糖皮质激素治疗急性irAE与irAE转为慢性的可能性无关。例如，一项回顾性分析纳入25名肾上腺皮质功能减退症患者，结果发现大剂量糖皮质激素并未恢复患者的内分泌功能。有关慢性irAE对生活质量（QoL）影响的数据十分有限。一项针对200名患者的研究发现，经ICI治疗后长期存活且未出现持续刺激症状的患者与普通人群的QoL相当。在这项研究中，长期或慢性irAE与QoL明显降低有关，与传统自身免疫性疾病缓解期的QoL相似。
死亡率。尽管许多患者的irAE症状相对较轻，但在临床试验中仍有高达2%的患者因irAE而死亡。在一份针对1,187名接受ICI治疗患者的报告中，3%的患者出现了重度irAE（即4级及以上），1%的患者出现了致命irAE。预测极严重irAE的因素包括肺癌治疗、体能状态不佳以及中性粒细胞与淋巴细胞比率升高。呼吸系统、心脏、肾脏、血液系统和消化系统irAE均可导致死亡。一项荟萃分析显示，PD-1抑制剂的致死率为0.4%，而PD-（L）1和CTLA-4联合阻断的致死率为1.2%。心肌炎的致死率最高（40%），肌炎、肺炎、肝炎、肾炎以及神经系统和血液系统irAE的致死率在10%~17%之间。致命的irAE往往发生较早，中位发病时间为开始使用ICI后15天。
长期心血管后遗症。越来越多的证据表明，接受ICI治疗后心血管并发症的风险增加，其中主要是冠状动脉粥样硬化性疾病和非缺血性左心室功能障碍。由于ICI促进炎症反应，其加速冠状动脉疾病的风险在生物学上是合理的。在一项对5684名患者进行的单中心回顾性分析中，与对照组相比，ICI治疗导致心肌梗死风险增加7倍。一项对48项癌症药物试验和29,592名患者进行的荟萃分析也得出了类似的结果，在中位随访6.6~32.8个月间，心肌梗死风险增加1.5倍。这些估计值可能低估了真实世界的风险，原因包括心血管事件报告不足、随访时间相对较短（>5年，尤其是>10年的随访），以及临床试验与真实世界相比纳入标准严格会导致选择偏倚。
在ICI治疗期间，亚临床心肌炎可能会导致晚期左心室功能障碍。在一项对22名患者进行的前瞻性系列磁共振成像研究中，有证据显示ICI治疗3个月后出现弥漫性心肌水肿和平均左心室纵向应变降低。两名患者出现了新的非缺血性晚期钆增强病变，提示心肌瘢痕形成。尽管影像学显示异常，但22名患者中仍有21人无症状，这表明与ICI相关的亚临床心肌炎可能比预期的更为普遍。高敏肌钙蛋白被认为是一种潜在的监测生物标志物，可及早发现亚临床病例，但支持其常规使用的数据有限。
对于曾接受过ICI治疗的患者，有必要制定基于风险的心血管风险监测和管理策略。
生育力。有关ICI对生育能力影响的数据相对较少。一项针对7名接受抗PD-1±抗CTLA-4治疗的转移性黑色素瘤患者进行的尸检发现，6名患者（86%）的生精功能受损。一项回顾性研究对25名ICI治疗后的60岁以下男性进行了分析，结果显示，4名患者（18%）在ICI治疗后出现病理性精子发生图，其中3名患者可能存在其他原因。有一名患者在接受ICI治疗前精子发生图正常，但在ICI治疗1年后，医生发现了伴有炎症浸润的无精子症。值得注意的是，只有5名患者在开始ICI治疗前获得了精子发生图，这妨碍了因果推论。在研究期间，没有患者报告性功能或性生活受到限制，也没有发现性激素受到抑制。
目前还缺乏有关人类使用ICI后女性不孕的数据。小鼠的研究数据显示，一个周期的抗PD-1和抗CTLA-4治疗后，卵巢免疫细胞浸润增加，免疫介导的卵巢滤泡耗竭，卵母细胞成熟和排卵受损，这表明ICI对卵巢功能有重要影响。
除了睾丸或卵巢受损等原发性原因外，性腺功能减退还可能继发于垂体功能障碍，导致促性腺激素水平下降。ICI相关的性腺功能减退症是一种相当常见的irAE，在含有抗CTLA-4的治疗方案中更常发生。然而，继发性性腺功能减退症似乎并不常见。在对ICI相关肾上腺皮质功能减退症患者的研究中，研究者发现75%受检患者血清睾酮降低，但这些数据可能因适应证不同而有所偏差。在另一项研究中，有50%-63%的患者在随访期间恢复了健康。因此，需要进行更多的前瞻性研究来进一步了解ICI对生育能力的影响（参见《综述：女性癌症幸存者的性健康》）。
irAE管理诊断
在接受ICI治疗期间，每当患者出现新症状，都应考虑irAE的可能。然而，诊断irAE颇具挑战，由于目前尚无irAE的标准检测方法，因此通常只能通过排除法来诊断。此外，还需要考虑其他可能的诊断，如肿瘤进展、感染、其他药物的副作用或血栓栓塞事件。通常情况下，较严重的irAE不允许在明确诊断之后再开始治疗。然而，根据受累器官的特殊性和获取组织标本的相关风险/收益比，可以在开始治疗前进行标准化活检，以便为患者提供个体化的免疫抑制治疗。例如，部分患有轻微显微镜下结肠炎的患者可以无需全身应用糖皮质激素，而改用（一线）局部糖皮质激素（布地奈德）治疗。然而，需要注意的是，这种方法可能存在治疗不当的风险，因为目前还没有足够的数据来指导哪些患者在irAE时可以安全地接受这种治疗。
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图2. irAE的管理（改变自参考文献4）一线治疗
除停止使用ICI外，对于≥3级irAE，通常需要进行免疫抑制治疗。某些2级irAE（如结肠炎、肺炎或神经系统irAE）也可能需要免疫抑制治疗。irAE治疗指南主要基于专家意见，以大剂量糖皮质激素治疗为主。建议的起始剂量取决于irAE的严重程度，泼尼松的剂量范围从0.5~2 mg/kg不等，对于某些irAE，如心肌炎和吉兰-巴雷综合征，可以考虑使用1000 mg甲基强的松龙。与非ICI相关免疫性疾病相比，irAE起效时间更短，通常在数天内就能看到疗效。对irAE的治疗通常采用逐步增加-逐步减少的方法，如果数天内仍然没有反应，则需要增加糖皮质激素剂量和/或联合二线免疫抑制剂。在症状缓解后，根据irAE的类型和严重程度，通常在数周至数月内经验性地将糖皮质激素减量。
二线治疗
由于irAE的种类繁多且发病率较低，难治性irAE的治疗建议主要基于经典自身免疫病的经验和小型病例系列。二线治疗包括全部可用的免疫调节和疾病修饰类的抗风湿药物，最好通过多学科讨论决定。对ICI相关结肠炎的观察性数据显示，英夫利西单抗（抗TNF-α抗体）与整合素α4β7阻断剂维多珠单抗的缓解率相似，但前者的irAE复发率更高。
维多珠单抗是一种针对整合素α4β7的单克隆抗体，可抑制T细胞向发炎的胃肠黏膜迁移，可代替英夫利西单抗用于治疗免疫性结肠炎。理论上，维多珠单抗优势在于免疫抑制仅限于胃肠道，而不会产生全身性免疫抑制。在一项回顾性研究中，糖皮质激素（n=19）和英夫利昔单抗（n=9）难治患者接受维多珠单抗治疗，86%的患者获得临床持续缓解，54%获得内镜缓解。
托珠单抗是一种抗IL-6抗体，已获推荐用于治疗部分糖皮质激素难治性irAE。一项研究纳入纳武利尤单抗治疗引起3~4级irAE患者34例（主要是肺炎、血清病和系统性炎症反应综合征或脑炎），80%接受托珠单抗治疗患者的临床症状得到改善，大多数患者只需给药1~-2次便可改善临床症状。
利妥昔单抗对糖皮质激素难治性严重脑炎、自身免疫性细胞减少症或严重大疱性皮肤病显示出疗效。此外，阿巴西普和阿仑单抗治疗糖皮质激素难治性自身免疫性心肌炎患者也有成功报道。
尽管单克隆抗体对糖皮质激素难治性irAE有益，但它们可引起特定不良反应，因此不能用于某些irAE。例如，抗TNF抗体应谨慎用于治疗肺炎，因其有加重间质性肺病风险，而依那西普和托珠单抗可分别增加炎性肠病风险及克罗恩病患者穿孔风险，因此不能用于结肠炎治疗。
在选择二线免疫抑制剂时，除了考虑其实现irAE缓解的疗效外，还应考虑其可能对抗肿瘤免疫产生的不利影响。指导免疫抑制剂选择的生物标志物在临床上非常有用。目前，这些生物标志物仅限于来自ICI关节炎患者外周血和ICI结肠炎患者组织标本的数据，提示TH17和TC17细胞可能对糖皮质激素特别耐药。
IrAE、免疫抑制和肿瘤预后
由于ICI是通过提高抗肿瘤免疫应答发挥作用，那么用于治疗irAE的全身免疫抑制是否会干扰ICI的疗效？目前尚没有正式的、前瞻性的关于免疫抑制策略的研究来回答上述问题。尽管如此，回顾性研究显示，虽然可能存在个别的例外情况（这可能与所使用的免疫抑制治疗的类型有关），但与未接受免疫抑制剂治疗irAE的患者相比，接受免疫抑制剂治疗irAE的患者结局总体上并不劣于前者。
大多数研究显示，irAE与患者生存率提高相关。有研究还发现，低级别irAE患者的生存获益更为显著。这可能是因为高级别irAE患者的生存获益可能会受到其免疫抑制治疗的影响。
免疫抑制和ICI联合治疗的疗效究竟如何，现有的临床前和临床队列研究结论不一，这可能是由于研究设计的不同，包括给予免疫抑制剂的时间和环境，以及部分干扰因素的不同。例如，临床前研究表明，TNF阻断可能通过促进肿瘤浸润淋巴细胞的存活和降低巨噬细胞免疫抑制活性来增强ICI的疗效，同时改善irAE。这些结果推动人们开展了TICIMEL研究，结果表明，与ICI同时使用抗TNF疗法（在初始阶段）是安全的，并且还能增强患者对ICI的应答。另一方面，关于IL-6的研究表明，IL-6受体阻断可能导致各种类型的irAE缓解，同时不损害甚至提高ICI的抗肿瘤免疫力。
与此相反，队列研究显示，糖皮质激素和二线治疗（包括抗TNF治疗）可能会损害抗肿瘤疗效。目前正在进行的临床研究可能有助于阐明糖皮质激素和二线免疫抑制的独立作用。然而，这些研究主要是针对混合肿瘤类型的小型研究，并且没有针对ICI疗效终点的研究，随访时间也有限。因此，这些研究很可能无法充分探讨对ICI疗效的影响，这也说明在这一领域开展有充分证据支持的随机对照试验所面临的挑战。
特殊人群的irAE风险和负担
自身免疫性疾病。自身免疫性疾病患者在临床试验中的比例一直很低。在一项针对接受ICI治疗的黑色素瘤患者的全国性研究中，228名已知合并自身免疫性疾病患者的严重irAE发生率并未高于2546名未患自身免疫性疾病的患者。然而，与无自身免疫性疾病史的患者相比，有此类病史的患者中断PD-1抑制治疗的比例更高（分别为17% vs. 9%）。这可能是由于前者更频繁地出现低级别irAE或原有自身免疫性疾病复发。
另一项研究显示，炎性肠病（IBD）患者在接受抗PD-1治疗后发生≥3级结肠炎的几率为19%，显著高于其他自身免疫性疾病患者和无自身免疫性疾病患者（分别为3%和2%）。
在一项包括接受ICI治疗的类风湿性关节炎患者的队列比较研究中，48%的患者出现了疾病复发。在类风湿性关节炎患者中，61%的患者出现了任何程度的irAE，而在匹配的对照组中，这一比例为49%。
需要注意的是，临床实践中应用上述需要谨慎，因为所报告的系列研究中大多数患者都接受了抗PD-1疗法，而某些类型的自身免疫性疾病，如神经系统疾病，在很大程度上可能不够具有代表性。此外，这些回顾性研究容易出现选择偏倚，主要包括自身免疫性疾病控制良好、疾病复发风险相对较低的患者。
老年患者和青少年患者。在选定的接受ICI治疗的老年患者队列中，并未观察到≥3级irAE明显增加。然而，在这两个队列中，老年患者因毒性而中断治疗的情况更为常见，这表明低级毒性对老年患者的影响更大。在一项规模较小的研究中，根据老年医学8（G8）评估，被认为体弱的老年患者比非体弱患者更常因毒性而入院。
有关ICI治疗儿童患者和年轻成人的数据很少。在一项针对晚期黑色素瘤的全国性研究中，年龄＜40岁的患者和年龄较大的患者发生≥3级irAE的频率没有明显差异。然而，在接受伊匹木单抗和那武利尤单抗一线治疗的患者中，年龄＜40岁的患者发生≥3级肝炎的几率明显增加。
未来展望ICI的应用越来越广泛，越来越多患者获得持久生存，长期后遗症如不孕不育和心血管风险的影响将变得越来越重要，有必要开展前瞻性、有充分证据支持的研究，尤其是针对生育力的研究。
另一个尚未解决的重要临床问题是如何在不影响ICI疗效的情况下对irAE进行最佳管理。为此，迫切需要开展大型前瞻性研究，比较不同irAE治疗策略的肿瘤相关结局。
另一个悬而未决的问题是，虽然研究表明与irAE相关的外周血液的免疫变化可能独立于ICI应答而发生，但基线和早期治疗预测指标需要在同质队列中进行验证，并具有足够的能力将ICI类别、肿瘤类型和ICI应答的影响与irAE的影响区分开来。对上述问题的回答可以进一步为免疫疗法和irAE管理铺平道路。
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